O carcinoma medular de tireoide (CMT) pode ocorrer na forma esporádica ou como manifestação da síndrome genética neoplasia endócrina múltipla tipo 2. Mutações de linhagem germinativa do proto-oncogene RET causam a forma hereditária, e o diagnóstico molecular é a base para o manejo adequado. O CMT sintetiza e secreta a calcitonina e os níveis séricos da calcitonina pós-tireoidectomia indicam se o paciente está curado ou se há necessidade de reintervenção. No entanto, o manejo é difícil quando exames de imagem são negativos. Neste estudo mostramos um caso ilustrativo de uma paciente com CMT hereditário diagnosticado por meio de rastreamento genético que persistiu com calcitonina sérica detectável pós-tireoidectomia. Após 48 meses, observou-se aumento da calcitonina sérica, determinando investigação para localizar o foco da doença. A utilização do US-cervical e a dosagem da calcitonina no lavado da agulha da punção aspirativa de linfonodo possibilitaram o diagnóstico e a reintervenção terapêutica, ilustrando a potencial aplicabilidade clínica desse método.

Medullary thyroid carcinoma (MTC) may occur sporadically or as a manifestation of an autosomal-dominant inherited syndrome, the multiple endocrine neoplasia type 2. DNA-based RET genotype analysis gained worldwide acceptance in the identification of asymptomatic gene carrier. MTC synthesize and secrete calcitonin, a well established tumor marker and postoperative level of serum calcitonin, indicates whether residual disease was left behind and whether reintervention is necessary. However, management is difficult when routine imaging studies for MTC are negative. This paper brings a report of an illustrative case of a patient with MTC diagnosed by molecular screening, who persisted with detectable levels of serum calcitonin after surgical procedure. After 48 months, an increase in serum calcitonin impelled us to investigate the disease focus. Cervical-US and calcitonin measurement in washout fluid from fine needle aspiration was successfully used to identify MCT metastasis in a lymph node, allowing appropriated reintervention and illustrating the potential clinical applicability of this method.

O termo neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2) foi sugerido em 1968, por Steiner e cols., para diferenciar a síndrome clínica caracterizada pela presença de carcinoma medular de tireóide (CMT), feocromocitoma e hiperparatireoidismo, então denominada síndrome de Sipple, da síndrome de Wermer ou NEM tipo 1, que acomete as glândulas paratireóides, pâncreas e hipófise. Sizemore e cols. (1974) complementaram a diferenciação através da classificação da NEM 2 em 2 subgupos: pacientes com CMT, feocromocitoma, hiperparatireoidismo e aparência normal (NEM 2A) e pacientes sem acometimento das paratireóides e fenótipo caracterizado por ganglioneuromatose intestinal e hábitos marfanóides (NEM 2B). CMT é usualmente o primeiro tumor a ser diagnosticado. O diagnóstico do CMT determina que seja avaliada a extensão da doença e rastreamento do feocromocitoma e hiperparatireoidismo. O diagnóstico de CMT esporádico ou hereditário é realizado através da análise molecular do proto-oncogene RET. Neste artigo são discutidos os aspectos fisiopatológicos, as anormalidades genéticas e os aspectos clínicos da NEM 2. A abordagem diagnóstica e terapêutica nos indivíduos afetados, carreadores assintomáticos e familiares em risco também são discutidos. Os avanços relacionados ao rastreamento genético e intervenção precoce permitiram uma melhoria no prognóstico a longo prazo. No entanto, ainda não dispomos de tratamento eficaz para doença metastática.

The term multiple endocrine neoplasia (MEN) was introduced by Steiner et al. in 1968 to describe disorders that include a combination of endocrine tumors. The Wermer syndrome was designed as MEN 1 and the Sipple syndrome as MEN 2. Sizemore et al. (1974) completed that the MEN 2 category included 2 subgroups: patients with medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma, and parathyroid disease and a normal appearance (MEN 2A) and other without parathyroid disease but with mucosal neuromas and mesodermal abnormalities (MEN 2B). MTC is usually the first tumor diagnosed. The diagnosis of MTC has several implications: disease extent should be evaluated, pheochromocytoma and hyperparathyroidism should be screened and whether the MTC is sporadic or hereditary should be determined by a direct analysis of the RET proto-oncogene. Here, the pathological characteristics, genetic abnormalities, and clinical features of MEN 2 are discussed. The diagnostic and therapeutic approaches used to patients with clinical disease and carriers identified through familiar screening are also described. Progresses related especially to genetic screening and earlier intervention have permitted an improvement in the long-term outcome. However, treatment for disseminated disease is still ineffective.

O carcinoma medular de tireóide (CMT) pode apresentar-se na forma esporádica (75%) ou hereditária (25%) como componente das síndromes de neoplasia endócrina múltipla (NEM2A e 2B), carcinoma medular de tireóide familiar (CMTF) ou outros. Diferentes mutações no proto-oncogene Ret foram identificadas e estudos recentes sugerem uma correlação entre o genótipo-fenótipo. O presente estudo realizou a análise molecular do Ret em indivíduos com CMT e avaliou a correlação genótipo-fenótipo nos afetados e seus familiares. Foram incluídos 48 indivíduos com diagnóstico histopatológico e imunohistoquímico de CMT, sendo 7 esporádicos e 41 hereditários, provenientes de 14 famílias independentes. DNA genômico foi extraído de leucócitos periféricos e os exons 10, 11, 13, 14 e/ou 16 do Ret amplificados por PCR. As mutações foram identificadas por SSCP, restrição enzimática, e/ou seqüenciamento. Das famílias com CMT hereditário, 7 apresentavam NEM2A, 2 NEM2A associada à líquen amilóide cutâneo (CLA), 2 NEM2B, 2 CMTF e 1 como outros. Em 6 famílias com NEM2A, a mutação estava presente no codon 634, troca de TGC->CGC ou TGC->TAC. Uma família com NEM2A apresentava mutação no codon 618 (TGC->CGC). Ambas famílias com CMTF e nos casos de NEM2A+CLA, a mutação também ocorreu no codon 634 (TGC->CGC). Nos indivíduos afetados com NEM2B foi detectada uma mutação de novo no códon 918 (ATG->ACG). Na família classificada como outros, a mutação localizava-se no códon 634 (TGC->TAC). O diagnóstico molecular identificou mutações em todos os indivíduos com história de doença hereditária, em 8 carreadores sem evidência clínica de neoplasia, e em 2 indivíduos com CMT aparentemente esporádico. Nossos resultados confirmam dados da literatura e demonstram que o rastreamento genético é fundamental na conduta terapêutica.

Medullary carcinoma of the thyroid (MTC) may occur either as sporadic (75%) or hereditary (25%) disease. Hereditary MTC can occur either alone – familial MTC (FMTC) – or as the thyroid manifestation of multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2) syndromes (MEN2A and MEN2B) or others. Germline mutations in the Ret proto-oncogene cause MEN2 and recent studies suggest a relationship between specific mutations and different phenotypes in MEN2 syndromes. The purpose of this study was to identify Ret mutations and analyze the relationship between genotype-phenotype. A total of 48 individuals with MTC were enrolled in this study, 7 with apparent sporadic carcinoma and 41 from 14 separate hereditary MTC families. DNA was extracted from leukocytes and exons 10, 11, 13, 14 and 16 were amplified by PCR. The mutation was determined by SSCP, enzymatic restriction analysis and/or sequencing. The phenotypes of hereditary MTC were as follows: 7 MEN2A, 2 MEN2A+CLA, 2 MEN2B, 2 FMTC and 1 other forms. We identified mutations at codon 634 (TGC->CGC or TGC->TAC) in 6 of the 7 families with MEN2A. One kindred had the mutation in codon 618 (TGC->CGC). The 2 kindred with MEN2A+CLA presented the mutation in codon 634 (TGC->CGC). In both cases of FMTC the mutation was also found in the codon 634 (TGC->CGC). A mutation at codon 918 (ATG->AGC) was identified in the 2 subjects with MEN2B, whereas in the other hereditary forms of the MTC, we identified a mutation at codon 634 (TGC->TAC). The genetic screening was able to identify mutations in all individuals with a hereditary pattern, in 8 assymptomatic carriers and in 2 subjects with apparently sporadic tumors. Our results confirm the literature in that genetic testing is a fundamental tool for the management of hereditary MTC.